Neue Steuerungsebene der DNA-Reparatur im Golgi-Apparat

Bislang galt die DNA-Reparatur weitgehend als Prozess, der im Zellkern organisiert wird. EMBL-Forscher zeigen nun, dass entscheidende Kontrollmechanismen außerhalb des Zellkerns liegen. Der Golgi-Apparat dient demnach als Speicher für zahlreiche DNA-Reparaturproteine und gibt diese je nach Art der DNA-Schädigung gezielt frei.

„Dass wir überhaupt DNA-Reparaturproteine im Golgi-Apparat gefunden haben, war völlig unerwartet. Solche Proteine würde man eigentlich ausschließlich im Zellkern erwarten“, sagte Karolina Kuodyte, Co-Erstautorin der Studie und derzeit Postdoktorandin am Max-Planck-Institut für molekulare Zellbiologie und Genetik in Dresden.

Golgi als Schaltzentrale für Reparaturproteine

Die Wissenschaftler identifizierten mehr als 300 Proteine, die sowohl im Golgi-Apparat als auch im Zellkern vorkommen. Darunter befinden sich Vertreter nahezu aller bekannten DNA-Reparaturwege. Mithilfe chemisch erzeugter DNA-Schäden konnten sie zeigen, dass die Zelle je nach Art der Schädigung gezielt diejenigen Reparaturproteine aus dem Golgi in den Zellkern transportiert, die aktuell benötigt werden. Gleichzeitig werden nicht benötigte Proteine wieder aus dem Zellkern entfernt und im Golgi zwischengespeichert.

Diese dynamische Verteilung stellt nach Ansicht der Autoren eine bislang unbekannte zusätzliche Regulationsebene der DNA-Reparatur dar. Statt ausschließlich im Zellkern gesteuert zu werden, erfolgt die Koordination über die gesamte Zelle hinweg.

„Das war eine ausgesprochen spannende Entdeckung und eine der ersten ihrer Art. Sie stützt die Vorstellung, dass DNA-Reparatur kein ausschließlich im Zellkern ablaufender Prozess ist, sondern ein zellweiter Vorgang, der von verschiedenen Organellen – darunter dem Golgi-Apparat – koordiniert wird. Das eröffnet zahlreiche neue Fragen dazu, wie Zytoplasma und Zellkern miteinander kommunizieren“, kommentierte George Galea, Co-Erstautor der Studie.

Schlüsselrolle für RAD51C

Im Detail untersuchte das Team das DNA-Reparaturprotein RAD51C, das eine zentrale Funktion bei der homologen Rekombination besitzt – einem wichtigen Reparaturmechanismus für Doppelstrangbrüche der DNA. Mutationen in RAD51C sind mit einem erhöhten Risiko für Brust- und Eierstockkrebs verbunden.

Die Forscher konnten zeigen, dass RAD51C im Golgi-Apparat über das Strukturprotein Giantin gebunden wird. Erst nach einer DNA-Schädigung wird das Protein freigesetzt und an die Reparaturstellen im Zellkern transportiert. Wurde Giantin experimentell entfernt, verlor RAD51C seine normale Lokalisation, und die DNA-Reparatur kam zum Erliegen.

Neue Perspektiven für die Krebsforschung

Nach Einschätzung der Autoren verändert ihre Entdeckung das Verständnis der zellulären DNA-Schadensantwort grundlegend. Der Golgi-Apparat sei nicht lediglich an Transportprozessen beteiligt, sondern fungiere als aktiver Regulator, der Reparaturproteine speichert, zeitlich koordiniert freisetzt und damit bestimmt, wann und wo Reparaturmechanismen aktiviert werden.

„Unsere Arbeit zeigt den Golgi-Apparat in einer völlig neuen Rolle: nicht als passiven Zuschauer, sondern als aktiven Bestandteil der zellulären Antwort auf DNA-Schäden. Er speichert Reparaturfaktoren, setzt sie gezielt frei und steuert ihren Einsatz zeitlich. Noch bemerkenswerter ist, dass unsere Ergebnisse darauf hindeuten, dass Prozesse im Zytoplasma viel enger mit der DNA-Reparatur verknüpft sind, als bislang angenommen“, erklärte Studienleiter Rainer Pepperkok, Direktor der Scientific Core Facilities and Services am EMBL.

Die Studie deutet darauf hin, dass die funktionelle Verbindung zwischen Golgi-Apparat und Zellkern wesentlich umfassender sein könnte als bislang angenommen. Die mehr als 300 gemeinsam lokalisierten Proteine umfassen zahlreiche weitere zelluläre Signal- und Stoffwechselwege. Damit ergeben sich neue Forschungsansätze, um die räumliche Organisation zellulärer Prozesse sowie mögliche Angriffspunkte für künftige Krebstherapien besser zu verstehen.